立足创新，研发满足临床需要的产品

本文转自：中国医药报

立足创新，研发满足临床需要的产品

——浅析骨填充材料的分类及发展现状

□ 阿茹罕

骨填充材料是骨缺损修复的重要医疗器械。相关统计显示，我国每年因事故、骨科疾病造成的骨功能障碍患者超过600万人，临床对于骨缺损填充修复材料的需求较旺盛。

骨填充材料属于《医疗器械分类目录》中分类编码为13-05的骨科填充和修复材料，按照其预期用途和结构组成的不同，可进一步划分为“01丙烯酸树脂骨水泥”“02钙盐类骨填充植入物”“03同种异体骨修复材料”和“04金属填充物”四种；添加骨形态发生蛋白质-2（BMP-2）的则单独作为一类，其分类编码为13-10-05。

产品分类及特点

金属类

金属类填充物通常采用钽金属、钛或钛合金等材料制成，具有多孔结构或粗糙表面。根据使用部位的不同，具有特定形状。该类产品通常为生物相容性较好的金属材料，采用特殊的加工工艺，如增材制造、化学蒸汽沉积等工艺加工多孔结构，通过模拟骨小梁结构实现骨长上。

无机盐类

《钙磷/硅类骨填充材料注册技术审查指导原则》中指出，钙磷/硅类骨填充材料包括人工合成的磷酸钙类生物陶瓷、钙硅类生物活性玻璃、磷酸钙类骨水泥，适用于骨科创伤以及手术引起的不影响骨结构稳定性的骨缺损的填充，即四肢和脊柱的非结构性植骨。

磷酸钙类生物陶瓷磷酸钙类生物陶瓷主要包括羟基磷灰石、β-磷酸三钙及其组成的双相磷酸钙陶瓷。该类产品一般由磷酸钙粉体和粘结剂混合制成浆料，经不同的造孔方法（如造孔剂法、气体造孔法、化学发泡法等）制造出多孔结构，成型后经高温烧制而成。

钙硅类生物活性玻璃常见的生物活性玻璃有Na2O-CaO-SiO2-P2O5四元系统，包括网络形成体SiO2、玻璃网络外体Na2O、CaO和磷氧四面体，如45S5系列等，是由高温熔制而成的无规则网络结构的非晶态固体物质，一般为粉体或颗粒状，在体内其表面通过与体液离子交换而沉积为低结晶度的碳酸羟基磷灰石层。

磷酸钙类骨水泥磷酸钙类骨水泥一般由固相成分、液相成分和添加剂组成，固相成分一般由两种及以上的粉末状磷酸钙盐（含偏酸性的磷酸钙盐和偏碱性的磷酸钙盐）混合而成；液相成分可为生理盐水、稀磷酸等；添加剂为促进凝固、提高强度、改善抗溃散性能、调节降解性能等目的而添加。固相和液相按照规定比例混合均匀后，得到可塑形的糊状物，通过一系列水化反应生成弱结晶的羟基磷灰石晶体，在体内环境下逐渐固化。水化反应副产物之间的酸碱反应保证水化反应的持续进行。常规的磷酸钙类骨水泥固化后仅形成微孔，吸收过程由表及里逐层进行。值得一提的是，磷酸钙类骨水泥由于有抗压强度较低、脆性较大、固化时间长等缺点，使用受到很大限制。

此外，还有少数人工骨材料采用硫酸钙制成。但该类上市产品较少，应用也具有一定局限性。

同种异体

通常由同种异体骨经过加工制备而成。不含活细胞成分。该类产品重点关注供体来源和加工工艺。目前，主流的处理同种异体骨的工艺为冷冻干燥。

动物源性材料

该类产品包括动物源性骨填充材料以及含胶原的骨填充材料。其中骨填充材料的动物来源通常为牛，而胶原通常是来源于猪或牛的I型胶原蛋白。动物源性医疗器械的要求可详见《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则（2017年修订版）》。

有机高分子材料

该类骨填充材料主要为丙烯酸树脂骨水泥。通常由粉体和液体组成。一般采用甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸甲酯和聚苯乙烯共聚物等材料制成。粉体和液体一般经混合搅拌后使用。通常用于植入物与活体骨的粘合固定或骨缺损的填充。此外，还有使用聚醚醚酮（PEEK）材料制造的填充块类产品。

复合材料

将不同种类的骨填充材料混合运用，如胶原与羟基磷灰石、β-磷酸三钙和聚L-丙交酯-ε-己内酯的复合材料等，实现骨缺损填充和融合。

骨填充材料研究展望

随着部分地区启动了骨水泥等骨填充产品的集中带量采购，该类产品的采购覆盖面也将越来越广。对于生产企业而言，除了加强成熟产品的生产供应，还应着眼未来，立足创新，推动企业自身的发展。

首先，从已上市产品来看，大部分产品以颗粒状或一定几何外形的多孔结构块（如柱状、块状、圆柱状等）组成，均用于非承重部位的填充。但近年来，有越来越多的研究着眼于承重部位大段骨的填充。如2023年初，一款用于治疗大段骨缺损重建治疗的产品上市，该产品主要采用3D打印技术，基于医工交互平台，实现因创伤、肿瘤等导致的大段骨缺损的治疗。

其次，目前已上市产品主要用于硬骨组织缺损的填充和修复，忽略了软骨的修复。近年来也有研究开始以软骨修复为突破点，开展创新性研究。2023年4月，国家药监局经审查，批准了韩国Ubiosis Co., Ltd（优拜奥斯）生产的创新产品胶原蛋白软骨修复支架的进口注册申请。此外，软骨再生材料的研究也被列入中国药品监管科学行动计划第二批重点项目——新型生物材料安全性有效性评价研究中，可见相关领域产品具有一定的研究价值和应用前景。

第三，目前的主流骨水泥产品均为丙烯酸类骨水泥，但其生物相容性差、单体残留毒性、反应过程中放热等缺陷不可忽略。因此，应加大研究力度，基于磷酸钙类骨水泥良好的生物相容性、可降解性、无毒性等优势，改良此类产品，解决其使用过程中的缺点，以获得更好的临床表现。