探索细胞里的生命奥秘（讲述·弘扬科学家精神·前沿领域的创新故事④）

本文转自：人民日报

中国科学院院士、生物大分子研究专家张宏——

探索细胞里的生命奥秘（讲述·弘扬科学家精神·前沿领域的创新故事④）

本报记者 喻思南 赵永新

《 人民日报 》（ 2024年10月10日 第 06 版）

张宏在查看实验样品。

受访者供图

人物小传

张宏，1969年生，安徽黄山人。中国科学院生物物理研究所研究员，生物大分子国家重点实验室副主任，长期致力于细胞自噬方面的研究。曾获国家自然科学奖二等奖、中国细胞生物学学会杰出成就奖、第二届全国创新争先奖等。2023年当选中国科学院院士。

细胞自噬，通俗来说就是细胞自己吃自己。这是一种细胞内高效清除“垃圾”的机制，如果这一过程遭到破坏，会导致细胞功能异常或死亡，引发阿尔茨海默病、帕金森综合征等神经退行性疾病。研究清楚细胞自噬的机理和调控机制，对找到应对这些疾病的方法具有重要意义。

专注细胞自噬研究20年，张宏带领团队开创性地建立了多细胞生物自噬研究体系，取得一系列重大原创性突破。

建立多细胞生物自噬研究体系

“瞧，这一过程多么神奇。”指着幻灯片上的图示，张宏向记者解释，细胞自噬是通过形成一种叫做自噬体的双膜结构，用来包裹细胞质和一些受损的细胞器，并把它们运送到溶酶体中降解，“细胞自噬就会让自噬体这个清洁工，把细胞内的‘垃圾’清除掉。”

秀丽线虫是科研人员从土壤中分离出来的长度大约1毫米的生物，是一种进行科学研究的重要模式生物。秀丽线虫的生殖细胞和体细胞结构不同，张宏主要关注造成两者差异的原因。正是对该问题的关注，让张宏与细胞自噬研究不期而遇。

2004年，张宏进入北京生命科学研究所建立的独立课题组。在一项对秀丽线虫体细胞和生殖细胞命运决定的研究中，他和团队意外发现，胚胎分裂过程中，一类来自卵细胞的蛋白质聚集体进入体细胞后，很快被自噬降解，导致该聚集体只出现在生殖细胞里。他敏锐地察觉到，这一发现可能使线虫成为研究多细胞生物里自噬现象的绝佳模型。

对自噬的分子机制的研究始于20世纪90年代，但以往人们对自噬分子机制的理解主要源于单细胞的酵母。由于包含多个特有的自噬步骤，多细胞生物自噬远比酵母自噬复杂。沿着这一线索持续探索，张宏团队以线虫作为研究多细胞生物自噬的遗传模型，鉴定了一系列多细胞生物的新自噬基因，推动多细胞自噬研究进入新阶段。

2012年，张宏加入中国科学院生物物理研究所。在这里，他带领团队深入阐明了鉴定的新自噬基因在多细胞生物自噬过程中的分子机制。随后他们开始关注为什么有的蛋白质聚集体能够逃避自噬清除。2018年，团队根据已有成果给出解释：蛋白质聚集体只有在胶状时才能被清除。

想要找到治疗神经退行性疾病的方法，只了解细胞自噬过程是远远不够的，还必须揭示自噬起始调控机制。“钙是最常见的信号因子，神经退行性疾病中钙稳态存在异常，并且这种异常在不同的疾病中起因也不同。我们研究发现，来自内质网的钙释放是自噬起始所必需的。”张宏说。2022年该成果在《细胞》上发表，解决了自噬研究领域一个长期未被解决的难题。

20年持续研究，张宏和团队开创性地建立了多细胞生物自噬研究体系，开辟了新的自噬研究领域，推动细胞自噬研究成为当前生命科学研究热点。从北京生命科学研究所到中国科学院生物物理研究所，坚持做前沿原创成果是张宏一贯秉持的理念——“做别人没有做过的东西。”

做更有价值的基础研究

除了出差在外，张宏每天早上7点左右就到实验室，一待就是一整天。“心无旁骛是做好研究的基本要求。”在张宏看来，做基础研究是在未知中自由探索，具有很强的不确定性，往往需要数年甚至数十年才可能做出真正有价值的成果。

张宏团队的一些研究突破，看似源于“偶然”。比如，由于一次实验室温箱故障造成了温度波动，团队在观察故障温箱培养的线虫时发现，本应该被降解的蛋白质聚集体，无法被自噬降解。循着这一发现，他们搞清楚了蛋白质聚集体逃避自噬清除的机制。“偶然中有必然。”张宏说，没有长期的积累，即便现象出现在眼前也察觉不到。

对自己和团队成员，张宏的要求始终如一——“宁愿慢一点，也要做出更有价值的基础研究”。张宏团队发表的文章不多，但每篇都很有分量。

2020年，中国科学院生物物理研究所助理研究员马晓丽加入张宏团队，她希望找出影响细胞自噬水平高低的原因。这是一个全新的课题，单是为了拿到做研究的基因，她就花费了1年的时间，而这只是研究的第一步。直到4年过去，研究才逐渐有了眉目，其间她没有发表一篇文章。

“只要走在正确的路上，踏踏实实做研究，张老师会尽可能给我们创造宽松的环境。”马晓丽告诉记者。

面对实验结果，张宏告诉学生：“实验没有成功、失败之分，只有正结果、负结果。寻找真相就是选择不同的路径去探索，负结果只是证明这条路走不通。”

张宏享受科研探索的过程。“探索未知，有时候会感到很迷茫，因为有太多东西不清楚，但一旦有了突破，就会让人豁然开朗。这也是科研的乐趣所在。”张宏说。

读文献、写文章、跟学生讨论问题……通过张宏的言传身教，越来越多团队成员学会了享受科研的乐趣。

用心陪伴学生的每一步成长

“作为老师，用心带好每一名学生是基本职责，我很享受与学生一起探究科学的未知。”张宏介绍，他采取扁平化方式管理课题组，与学生们讨论课题进展、实验设计、结果分析等，用心陪伴学生的每一步成长。

“张老师喜欢我们提出不一样的见解，每周一次的研讨交流，有时会出现激烈的辩论。”中国科学院生物物理研究所助理研究员郑辉说，每个人都有自己独特的视角，学术碰撞往往能够激发更深入的思考。

对于团队成员的选择，张宏的判断标准很明确：看对方是否有取得重大原创性科学发现的潜力。他认为，以往的学术成绩如刊发论文情况不能等同于科研能力，必须要挖掘真正有志于从事科研的人才。

以熟悉的生命科学研究为例，“应当完善科学共同体建设，以专业的科学精神为标准，评价科研人员的贡献。”张宏说，“只要有好的科研土壤，中国一定会涌现越来越多高质量的原创成果。”

中国科学院生物物理研究所科研楼内，一块块展板讲述着建所以来的成果。张宏非常敬佩以贝时璋、邹承鲁等为代表的老一辈科学家，以及他们身上展现的精神风范。“老一辈科学家在艰苦条件下都做出了许多原创性工作，我们现在的科研条件比过去好多了，理应做出更多有价值的成果。”张宏表示，“我们这代人要传承好科学家精神，为年轻人做好榜样。”