设计针对抗生素耐药性细菌的有效噬菌体疗法的可能方法

抗生素耐药性威胁日益严重，我们迫切需要开发新的有效疗法来应对抗生素耐药性细菌感染。噬菌体疗法被认为是治疗耐药细菌的抗生素的可能替代方案。然而，细菌可以通过抗噬菌体防御机制进化出对噬菌体的抵抗力，这是当前噬菌体治疗的主要限制。与此同时，噬菌体也可以针对反噬菌体防御机制执行反策略。就噬菌体与细菌之间的进化权衡和交换而言，噬菌体耐药细菌的抗生素敏感性和抗生素耐药性仍不清楚。由于噬菌体抗性一直是噬菌体治疗的主要障碍，因此权衡可能是设计有效的噬菌体介导的干预策略的一种可能方法。

基于此，韩国江原大学的 Juhee Ahn 教授团队在 Antibiotics 期刊上发表了相关研究，回顾了与细菌适应性和毒力变化 (特别是抗生素耐药性) 相关的抗噬菌体防御机，强调了噬菌体和抗生素的协同应用与噬菌体耐药性的多效性权衡。

研究过程与结果

1、抗噬菌体防御机制

作者分析了细菌在噬菌体选择压力下通过细菌防御系统进化出噬菌体抗性 (图1)。由于噬菌体会进化出针对细菌反噬菌体机制的反适应，因此，噬菌体和细菌可以经历涉及噬菌体感染和抗噬菌体防御机制的持续共同进化过程。细菌的噬菌体抗性机制包括非特异性适应和特异性适应系统。细菌中针对噬菌体感染阶段发展起来的抗噬菌体机制，包括吸附、渗透、合成、组装和释放。

图1. 细菌抗噬菌体防御机制

2、噬菌体进化的对策

尽管细菌防御机制不断发展，噬菌体仍可以通过快速适应性可塑性和复制，进化出反策略来逃避细菌抗噬菌体防御系统，包括针对受体、限制修改、CRISPR-Cas、以及流产感染的对策。

3、噬菌体抗性和抗生素抗性之间的协同进化权衡

进化出噬菌体抗性的细菌可能会在细菌生长、毒力、抗生素抗性、营养吸收和生物膜形成之间进行权衡，这涉及到噬菌体结合受体介导的权衡、外排泵介导的权衡以及抗生素耐药性的适应性权衡。抗生素敏感性增强是噬菌体耐药性的积极作用，是克服噬菌体治疗局限性的可能解决方案 (表1)。

表1. 噬菌体和细菌之间的权衡

研究总结

细菌细胞表面噬菌体结合受体的修饰 (或丢失) 导致对某些噬菌体的抵抗力和对其他具有替代受体的噬菌体的敏感性。这种权衡可以使噬菌体抗性细菌对抗生素敏感。因此，联合化疗可以成为治疗耐多药细菌的潜在替代方案，并且还具有重复使用传统抗生素的优点。

噬菌体混合物可用于克服受体介导的噬菌体抗性。进化的噬菌体诱导的抗生素敏感性 (E-PIAS) 可用于克服噬菌体疗法的缺点。E-PIAS 与抗生素的联合治疗可以成为有效抑制 MDR 病原体的替代方法。

考虑到进化权衡，通过受体突变产生噬菌体抗性的细菌由于粘液状态下的基因缺失而对抗生素重新敏感。噬菌体抗性细菌的毒力降低和抗生素敏感性增强确保了使用噬菌体-抗生素联合治疗的可能性。噬菌体结合受体的修饰可能会导致抗生素耐药性降低。因此，噬菌体抗性的权衡在利用积极的进化结果 (例如毒力降低、适应性缺陷和抗生素敏感性增强) 开发有效的噬菌体疗法中发挥着重要作用。

噬菌体疗法可以根据权衡的后果进行定制，从而与抗生素协同治疗耐多药感染。然而，必须仔细考虑噬菌体在治疗耐多药细菌中的应用，以避免负面的进化交换。未来的研究需要了解体外和体内协同进化动力学在噬菌体和抗生素相互作用方面的差异。

原文出自 Antibiotics 期刊