探索利用铜死亡机制的肿瘤治疗新方法

本文转自：科技日报

探索利用铜死亡机制的肿瘤治疗新方法

未来或可与放疗、化疗等其他疗法配合

图为肿瘤细胞示意图。

◎实习记者 吴叶凡

铜元素是人体必不可少的微量元素之一，维持着人体的正常运行。日前发布的《2023研究前沿》报告中提到，铜诱导肿瘤细胞死亡机制成为当前生物科学中的研究重点。那么，铜和肿瘤治疗之间存在什么关系呢？记者采访了相关专家。

具有独特信号通路的“铜死亡”

说到铜和肿瘤之间的关系，首先要了解铜元素对机体的作用。浙江大学转化医学研究院教授闵军霞认为，作为多种关键代谢酶的辅助因子，其作用主要体现在4个方面，分别是维护中枢神经系统的健康、促进结缔组织形成、促进黑色素形成和维持心脑血管健康。与大多数微量元素一样，人体内铜的含量需要保持在一个适宜的范围。如果过多，就会造成铜过载，使铜在肝脏及脑部蓄积，引发慢性肝炎、肝硬化、共济失调等疾病；如果缺铜，则会导致精神发育迟滞、骨质疏松、冠心病、贫血等疾病的发生。

铜死亡是指由于铜过多或铜蓄积引起的一种新型的细胞死亡方式，于2022年被首次报道。事实上，铜与细胞死亡的关系在上世纪80年代就被发现，当时人们把这一现象称作“铜中毒”。

浙江大学医学院教授王福俤介绍，铜死亡具有独特的信号通路。铜死亡的分子机制发生在线粒体，发生的过程表现为过量的铜与线粒体三羧酸循环（TCA）中的脂酰化蛋白直接结合，并导致这些蛋白的寡聚化以及功能缺失，同时引发线粒体内铁硫簇相关蛋白的不稳定，导致蛋白质毒性应激，并最终诱导细胞死亡。此外，和凋亡、程序性坏死及铁死亡等其他经典的细胞死亡方式不同，铜死亡不能被上述死亡抑制剂所抑制，只有铜螯合剂才能够抑制铜死亡。

用于临床还需进一步明确机制

无论是铜还是铜死亡，都与肿瘤的关系十分密切。王福俤团队成员陈立云博士介绍，铜可以通过不同机制促进肿瘤细胞的死亡。除了新近发现的铜死亡以外，铜还可以通过氧化自由基反应，催化形成活跃的羟基自由基，导致肿瘤细胞的活性氧（ROS）浓度升高，从而杀死肿瘤细胞。此外，一些铜的配合物也可以通过自噬依赖性的细胞凋亡导致肿瘤细胞死亡。

铜还可能促进肿瘤细胞的远端转移过程。比如在雌激素受体阴性的乳腺癌中，高表达的含铜酶LOX赖氨酸氧化酶，与骨转移过程密切相关。此外，铜也可调控肿瘤免疫逃逸过程中相关蛋白的表达，通过螯合铜促进免疫检查点蛋白PD-L1的降解，从而抑制肿瘤的转移，增加免疫治疗的效果。

闵军霞介绍，正常状态细胞的铜代谢是稳态调控的，而肿瘤细胞的铜代谢则是失调控的。因此，目前专家普遍认为，代谢活跃的肿瘤细胞更容易受到铜死亡的影响，比如肺癌细胞、肝癌细胞、乳腺癌细胞等。

铜死亡的“轮廓”已经摸清。目前铜死亡的研究焦点之一，就是找到真正具有特异性的、对铜死亡敏感的肿瘤类型。闵军霞介绍，不是所有正常细胞都对铜死亡不敏感，也不是所有肿瘤细胞都对铜死亡敏感。因此，现在学界都在探索，究竟哪种肿瘤对其敏感，怎样靶向铜死亡才能让患者受益。

“我们对铜死亡充满了期待，它拓宽了我们对细胞死亡相关疾病的研究视角。但目前导致铜死亡的机制还不太明确，也没有特异性的标志物去鉴定铜死亡是否发生，这导致其难以在临床中精准应用。”闵军霞认为，未来应该集中更多精力在发现铜死亡关键的基因和通路上，从而在细胞、组织，以及机体层面上勾勒出清晰的铜死亡信号通路，为临床应用提供方向。

目前，利用铜死亡治疗肿瘤尚未真正应用于临床。已有的临床试验中，包括了黑色素瘤、胶质母细胞瘤等肿瘤的一期、二期探索。闵军霞认为，未来真正应用到临床后，铜死亡疗法应该与放疗、化疗等其他疗法相配合进行联合治疗，多管齐下才能真正让患者受益。

此外，陈立云还提到，除了肿瘤治疗，许多疾病都存在铜代谢紊乱的现象，包括威尔逊氏病、神经退行性疾病、心血管疾病等。铜死亡可能在这些相关疾病的发生发展中也扮演了重要角色，铜螯合剂处理以及靶向铜死亡通路重要基因，有望成为治疗这类疾病的潜在方法。“但不管是哪种疾病，都需要探清发病机制。只有把机制搞清了，才能更好地进行治疗。”闵军霞说。